федеральное государственное бюджетное учреждение
«Консультативно-диагностический центр с поликлиникой»
Управления делами Президента Российской Федерации

Резюме. Цель исследования: продемонстрировать эффективность сорбента «Зостерин-ультра 60» в лечении детей с хроническим гастродуоденитом и сопутствующим атопическим дерматитом и изучить цитокиновые механизмы его влияния при коморбидной патологии гастродуоденальной зоны и атопии. Обследован 41 ребенок школьного возраста (13,9±2,36 лет), имеющий морфологически верифицированный хронический гастродуоденит. 20 из них страдали сопутствующим атопическим дерматитом в стадии обострения, 21 человек имели хронический гастродуоденит в сочетании с бронхиальной астмой (БА) средней степени тяжести. Всем пациентам с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом в терапию, в качестве энтеросорбента (энтеросорбенты включены в стандарт лечения АтД), был назначен «Зостерин-ультра 60», курсом на 10 дней. Прием сорбента «Зостерина-ультра 60» при астме сопровождается снижением уровней интерлейкина 4, интерлейкина 5 и эозинофильного нейротоксина. При атопическом дерматите — снижается уровень интерлейкина 4 в крови. Данные цитокины, особенно можно использовать в качестве маркера контроля терапии.

Ключевые слова: хронический гастродуоденит, атопический дерматит, бронхиальная астма, энтеросорбция, интерлейкин 4, интерлейкин 5 и эозинофильный нейротоксин

Коморбидность при заболеваниях пищеварительной системы является сегодня актуальной и широко распространенной проблемой [1]. Особенно частым является сочетание гастропатологии с аллергическими заболеваниями, ввиду неуклонного роста каждой из патологий [2]. Описаны морфологические изменения слизистой оболочки верхних отделов органов пищеварения при сочетании с атопией [3, 4], изменения гормонального статуса [5], инфицированности герпесвирусными инфекциями [6, 7], особенности иммунологического статуса [8–10].

Известно, что уровень аллергизации организма связан с эозинофилией, причем эозинофилы в скомпроментированной зоне (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), кожа, слизистые оболочки, легкие) индуцируют воспаление через выработку белков-цитокинов [11–14], среди которых особое внимание уделяется эозинофильному (ЭН). ЭН — белок, принадлежащий к суперсемейству рибонуклеазы А. Он усиливает антиген-специфические Т-хелперы 2-го типа, стимулируя продукцию IL-5, IL-6, IL-10, и IL-13, что способствует формированию воспалительной реакции 2-го типа [15]. Основными показаниями к определению ЭН являются: диагностика пищевой аллергической реакции немедленного типа, оценка эффективности элиминационной диеты у пациентов с атопическими заболеваниями, оценка степени повреждения целостности слизистой оболочки кишечника при инвазивных заболеваниях, кишечные паразитозы. В большинстве исследований, изучающих ЭН, что у пациентов с БА отмечаются повышенные уровни ЭН и эозинофильного катионного белка. Причем более высокие уровни этих белков тесно связаны с более тяжелым течением заболевания, а ЭН рассматривается как наиболее точный биомаркер для диагностики, лечения и мониторинга астмы, чем эозинофильный катионный белок [16]. Сходные данные были получены при оценке клинической значимости ЭН у пациентов с атопическим дерматитом АтД [17]. Таким образом, эозинофильный нейротоксин рассматривается в качестве биомаркера для диагностики эозинофильных заболеваний с перспективой применения для мониторинга за динамикой заболевания на фоне лечения.

Помимо стандартных схем базисной терапии, применяемых при аллергических болезнях [18–22], изучаются новые подходы к их лечению, основанные на выявлении микроэкологических нарушений [23–26] при данной патологии (коррекция микробиоты, энтеросорбция и гемосорбция [27, 28]. Современный адсорбент «Зостерин-ультра» (производитель ЗАО «Аквамир», г. Санкт-Петербург), полученный путем переработки водорослей семейства Zosteraceae (Взмо́рник морско́й — Zostéra marína), содержащих полисахарид пектиновой природы — зостерин [29], хорошо связывает тяжелые металлы, различные экзотоксины, включая антигены и эндобиоактивные вещества (простагландины, нейропептиды, серотонин, гистамин, различные цитокины) и желчные кислоты [30]. Высокие сорбционные свойства Зостерина связаны с разветвленным строением пектина, в отличие от линейных аналогов других растительных источников. Низкомолекулярные фракции Зостерина (1–30 кд) могут проникать в кровь, что обуславливает их гемосорбционные свойства [29]. Зостерин высокоустойчив к действию пепсина и стабилен в ЖКТ, благодаря чему его эффективность выше аналогов [31]. Иммуномодулирующая и антидотная направленность позволяют использовать препарат при атопических заболеваниях [32, 33]. Однако механизмы терапевтического действия препарата при аллергии, его влияние на течение воспалительной реакции 2-го типа требует дополнительного изучения.


Цель исследования


Продемонстрировать эффективность сорбента «Зостерин-ультра-60» в лечении детей с хроническим гастродуоденитом и сопутствующим атопическим дерматитом и изучить цитокиновые механизмы его влияния при коморбидной патологии гастродуоденальной зоны и атопии.


Материалы и Методы


На базе СПб ГБУЗ «Детская городская поликлиника №8», Консультативно-диагностический центр со стационаром дневного пребывания, Минздрава России г. Санкт- Петербурга обследован 41 ребенок школьного возраста (13,9±2,36 лет), имеющий морфологическически верифицированный хронический гастродуоденит. 20 из них страдали сопутствующим атопическим дерматитом в стадии обострения, 21 человек имели хронический гастродуоденит в сочетании с бронхиальной астмой (БА) средней степени тяжести. Все дети этой группы находились в стадии медикаментозной ремиссии БА (не менее 3–6 месяцев) и получали базисную противовоспалительную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в средних дозах (способ доставки – спейсер). Пациенты с атопическим дерматитом (ад) получали стандартную терапию, включающую курс антигистаминных препаратов, местную терапию глюкокортикостероидами, эмоленты. Выбор коморбидной патологии был обусловлен частым сочетанием гастропатологии и аллергии у пациентов разного возраста [34, 35]. Всем пациентам с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом в терапию в качестве энтеросорбента (энтеросорбенты включены в стандарт лечения АтД) был назначен Зостерин ультра 60%, курсом на 10 дней. Критерии исключения: Наличие органических заболеваний органов пищеварения или их осложнений, воспалительных заболеваний кишечника (ОКИ, болезнь Крона, НЯК и пр.) на момент включения в исследование; Наличие выраженной сопутствующей патологии; Лечение системными стероидными гормонами; Больные имеющие аллергические реакции на компоненты препарата; Синдром мальабсорбции.

Методы исследования включали изучение жалоб пациента или его родителей; анамнеза заболевания, общеклиническое обследование ребенка, определение общего Ig E. Bсследование крови на уровень цитокинов (интерлейкин 4, интерлейкин 5, интерлейкин 13) и эозинофильных маркеров (эозинофильный нейротоксин и эозинофильный катионный белок) проводилось методом ИФА в лаборатории медико-социальных проблем в педиатрии СПбГПМУ до и после курса лечения Зостерином- ультра. Математико- статистическая обработка данных проведена с использованием программы Stat Soft Statistica 12.0. для Windows-10.


Результаты


При изучении наследственной отягощенности по атопическим заболеваниям выявлено, что все дети имели отягощенную наследственность по БА, поллинозу, аллергическому риниту (АР), атопическому дерматиту (АД) у одного из родителей, а 26,8% имели аллергические заболевания у обеих родителей. Матери обследованных детей имели отягощенный анамнез: гестоз беременных у 12,1%; угроза прерывания беременности у 19,5%; заболевания ОРЗ во время беременности у 12,1%; пиелонефрит беременной у 43,9%.

Все дети родились доношенными, 19,5% детей рождены путем операции кесарева сечение. Грудное вскармливание в первые 6 месяцев жизни получали 80,48% пациентов, смешанное — 7,3%, раннее искусственное — 12,1%. В 75,6% случаев у младенцев отмечались кишечные колики, рвота, срыгивание, слизь и кровь в стуле, что было расценено, как наличие гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии. Проявления АД с рождения отмечались у 36,5% детей, с 3 месяцев — у 24,3%. Аллергический ринит был диагностирован уже на втором году жизни у 12,1%, на 3 — у 36,5%, на 4 — у 24,3% детей.

У всех пациентов выявлена поливалентная сенсибилизация (встречались как пищевые, бытовые, эпидермальные, грибковые, так и пыльцевые аллергены). При этом большинство обследованных имели сочетание 3 (43,9%) или 4 (31,7%) групп аллергенов. У 19,5% детей выявлялись 2-й группы, а у 7,3% — 5 групп аллергенов. Среди пищевых аллергенов наиболее значимыми были яйцо (73,1%), курица (63,4%), казеин (50%). У всех детей выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам (домашняя и библиотечная пыль), к шерсти кошки у 68,3%, к пыльце у 73,1%, к грибкам — у 24,3%.

Распределение больных с атопическим дерматитом представлено на рис 1.



Как следует из рисунка, подавляющее большинство обследованных имело локализованную форму атопического дерматита и только у 8,3% пациентов диагностирована распространенная форма заболевания. Проявления АТД характеризовались наличием гиперемии кожных покровов у 98%, экскориаций у 33,3%, сухости у 83,3% пациентов, у 41,6% выявлено наличие лихенификации. Проявления АтД сопровождались зудом у 50% пациентов. Также в результате целенаправленного расспроса выявлено, что дети с АтД имели умеренные неинтенсивные боли в животе в 70,8% случаев, отрыжку и изжогу в 20,8%, метеоризм в 16,7% случаев. Боли были локализованы в эпигастрии у 54,1% пациентов, околопупочной области — у 25% пациентов. При этом стул со склонностью к запорам был у 20,8%, а неоформленный у 8,35% пациентов.

Динамика клинических симптомов при ХГД и АтД на фоне терапии сорбентом Зостерин-ультра 60 представлена на рис 2. 



Как следует из рисунка, на фоне лечения получено достоверное уменьшение числа больных с гиперемией кожи (95 и 15%, р<0,05), зудом (50 и 10%, р<0,05), и экскориациями (35 и 15%, р<0,05). Снижение гиперемии и зуда у больных на фоне терапии отмечено на 3-и сутки, экскориаций на 4–5-е сутки.

Динамика жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта сорбентом Зостерин-ультра 60 представлена на рис 3.



Как следует из рисунка, на фоне лечения получено достоверное уменьшение числа больных с болями в животе (70% и 15%, р<0,05), поносами (10% и 0%, р<0,05), и метеоризмом (15% и 5%, р<0,05). Нормализация стула отмечена у 60% пациентов, исчезновение болевого абдоминального синдрома — у 80% пациентов.

Динамика уровня цитокинов и нейропептидов на фоне лечения представлена в таблице 1.



Как следует из табл. 1, на фоне лечения Зостерином ультра 60% у больных значимо снижался уровень интерлейкина 4. Полученные нами данные согласуются с результатами более ранних исследований, которые показали, что у детей с АтД в остром периоде уровень ИЛ-4 был выше, чем у здоровых детей, а в ремиссии АтД данный показатель нормализовался, при неизменном высоком уровне ИЛ-2 [2]. У пациентов с атопическим дерматитом также выявлена положительная корреляционная связь между уровнем интерлейкина 4 и уровнем общего IgE (r=0,50, р<0,05). Данные подтверждают значимость интерлейкина 4, как показателя эффективности терапии при АтД у детей. Проведенные нами исследования показали, что несмотря на роль атопии в генезе АтД и БА, у детей с БА иммунологические данные имели значимые различия в сравнении с показателями детей с АтД в таблице 2 представлен уровень цитокинов у обследованных детей.



Как следует из таблицы, такие показатели, как интерлейкин 4, интерлейкин 5, интерлейкин 13, эозинофильный нейротоксин у больных с БА были значимо выше. Прием сорбента «Зостерина- ультра 60» на фоне комплексного лечения бронхиальной астмы среднетяжелой степени у детей школьного возраста сопровождался снижением уровней интерлейкина 4, интерлейкина 5 и эозинофильного нейротоксина, причем наиболее значимые различия получены для эозинофильного нейротоксина и интерлейкина 4. Результаты представлены в таблице 3.



Поскольку эозинофильный нейротоксин способен активировать антиген-специфические Т-хелперы 2-го типа и стимулировать продукцию IL-5, IL -6, IL -10, и IL -13, что способствует формированию воспалительной реакции 2-го типа [15], то снижение его уровня, сопровождающееся снижением уровней IL -4 и IL -5, свидетельствует о положительном эффекте лечения БА, что совпадает с мнением некоторых авторов [16]. Сходные данные были получены некоторыми исследователями при оценке клинической значимости ЭН у пациентов с атопическим дерматитом АтД [17, 36], однако в нашем исследовании у детей с атопическим дерматитом уровень ЭН до лечения был значимо ниже, чем при БА и не продемонстрировал существенной динамики в процессе лечения. Мы связываем это с различным уровнем IgE в изучаемых группах, поскольку есть данные о взаимосвязи уровней цитокинов при атопии и уровнем IgE [37].
Прием «Зостерина- ультра 60» на фоне комплексного лечения атопического дерматита и бронхиальной астмы среднетяжелой степени у детей школьного возраста не сопровождался никакими побочными эффектами, хорошо переносился детьми.

Заключение

1. Дети школьного возраста, страдающие хроническим гастродуоденитом и коморбидными бронхиальной астмой среднетяжелой степени и атопическим дерматитом часто имеют наследственную отягощенность по атопическим заболеваниям, раннюю манифестацию гастроинтестинальых, кожных и респираторных симптомов, поливалентную сенсибилизацию.

2. Такие показатели, как IgE, интерлейкин 4, интерлейкин 5, интерлейкин 13, эозинофильный нейротоксин у больных с ХГД и БА значимо выше, чем при АтД, при этом прием сорбента «Зостерина- ультра 60» на фоне комплексного лечения ХГД и БА среднетяжелой степени у детей школьного возраста сопровождается снижением уровней интерлейкина 4, интерлейкина 5 и эозинофильного нейротоксина. Данные цитокины, особенно ЭН, можно использовать в качестве маркера контроля терапии при БА. 

3. На фоне комплексного лечения атопического дерматита с включением в терапию сорбента Зостерина- ультра 60 наблюдается быстрое купирование гастроинтестинальных и кожных симптомов у детей с хроническим гастродуоденитом и атопическим дерматитом; при этом значимо уменьшается уровень интерлейкина 4 в крови. Положительная корреляционная связь между уровнем интерлейкина 4 и уровнем общего IgE в этой группе пациентов подтверждают значимость интерлейкина 4, как показателя эффективности терапии при АтД у детей.

4. Прием сорбента «Зостерина-ультра 60» на фоне комплексного лечения ХГД и атопических заболеваний у детей школьного возраста не сопровождался никакими побочными эффектами.

5. Положительные сдвиги цитокинового статуса, отсутствие побочных эффектов позволяют использовать сорбент «Зостерин-ультра 60» в комплексном лечении ХГД и атопических заболеваний у детей.

Литература

1. Хавкин А.И., Гурова М.М., Новикова В.П. Применение индекса коморбидности для оценки влияния сочетанной патологии на характер течения хронического гастродуоденита у подростков. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2018; Т. 97(6): 19–25.

2. Косенкова Т.В., Бойцова Е.А. Эпидемиологические аспекты пищевой непереносимости у детей Санкт-Петербурга. В сборнике: Пищевая непереносимость у детей. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии Новикова В.П., Косенкова Т.В. сборник статей. Под редакцией Новиковой В.П., Косенковой Т.В. СПб.; 2016: 78–92.

3. Горюнова М.М., Мельникова И.Ю., Петровский А.Н. Морфологические особенности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей с атопическим дерматитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; No 1: 47–50.

4. Невская Е.В., Петровский А.Н., Замятина Ю.Е., Листопадова А.П., Нажиганов О.Н., Паршуткина О.Ю. Гистологическая оценка слизистой оболочки пищевода у детей с хроническим гастритом и сопутствующим атопическим дерматитом. В сборнике: Пищевая непереносимость у детей. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии. Сборник трудов. 2018: 287–291.

5. Гурина О.П., Блинов А.Е., Варламова О.Н., Листопадова А.П., Струков Е.Л., Земскова Е.А., Замятина Ю.Е. Гормональный статус у детей с хроническим гастродуоденитом и коморбидной атопической патологией. В сборнике: Современные проблемы подростковой медицины и репродуктивного здоровья молодежи. Кротинские чтения. Сборник трудов 2-й Всероссийской научно- практической конференции. Под редакцией А.С. Симаходского, В.П. Новиковой, М.Ф. Ипполитовой. 2018: 93–99.

6. Листопадова А.П. Персистирующие и латентные инфекции при атопическом дерматите и хроническом гастродуодените у детей. В сборнике: Пищевая непереносимость у детей. современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии. Сборник трудов II всероссийской научно- практической конференции. Под редакцией Новиковой В.П., Косенковой Т.В. 2017: 135–138.

7. Маркова Д.О., Ревнова М.О., Гурина О.П., Насыров Р.А. Клинико-эндоскопическое и иммуногистохимическое исследования в диагностике и характеристике особенностей поражения желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией. Вопросы детской диетологии. 2015; T. 13(5): 5–12.

8. Воронцов И.М., Маталыгина О.А., Подосинников И.С., Гурина О.П., Ищенко А.М., Бабаченко И.В., Сорокина Л.М. Клеточные аспекты реализации воспаления при пищевой аллергии у детей. Вопросы охраны материнства и детства. 1987; Т. 32(5): 26–30.

9. Гурина О.П., Дементьева Е.А., Блинов А.Е., Варламова О.Н., Тимохина В.И. Особенности иммунного реагирования при атопии у детей. Педиатр. 2014; Т. 5(4): 95–103.

10. Гурина О.П., Дементьева Е.А., Блинов А.Е., Варламова О.Н. Сенсибилизация к пищевым и ингаляционным аллергенам у детей с атопическими заболеваниями. В сборнике: Пищевая непереносимость у детей. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии. Сборник трудов. 2018: 202–210.

11. Власова Т.М., Новикова В.П., Власова М.В., Шац Л.И. Эозинофилы и эозинофилии. Дифференциальная диагностика эозинофилий у детей. В сборнике: Областная детская клиническая больница: клинико-диагностические и организационные проблемы. Сборник научных трудов. СПб.; 2008: 375–387.

12. Виноградова Т.В., Чусляева А.А., Ружицкая Е.А. и др. Особенности цитокинового статуса у детей с атопическим дерматитом. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; 9: 55.

13. Kato M., Tsukagoshi H., Yoshizumi M. et al. Different cytokine profile and eosinophil activation are involved in rhinovirus- and RS virus-induced acute exacerbation of childhood wheezing.
PediatAllergyImmunol 2011; 22: 1 pt 2: e87–94.

14. Talley N.J., Kephart G.M., McGovern T.W., Carpenter H.A., Gleich G.J. Deposition of eosinophil granule major basic protein in eosinophilic gastroenteritis and celiac disease. Gastroenterology. 1992 Jul; 103(1): 137–45.

15. Yang D., Rosenberg H.F., Chen Q., Dyer K.D., Kurosaka K., Oppenheim J.J. Eosinophil- derived neurotoxin (EDN), an antimicrobial protein with chemotactic activities for dendritic cells. Blood. 2003 Nov 1; 102(9): 3396–403.

16. Chang- Keun Kim, MDKorean J Pediatr. Eosinophil-derived neurotoxin: a novel biomarker for diagnosis and monitoring of asthma. 2013 jan; 56(1): 8–12.

17. Taniuchi S., Chihara J., Kojima T., Yamamoto A., Sasai M., Kobayashi Y. Serum eosinophil derived neurotoxin may reflect more strongly disease severity in childhood atopic dermatitis than eosinophil cationic protein. J DermatolSci. 2001 May; 26(1): 79–82.

18. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Cтратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал- макет; 2017.

19. Клинические рекомендации МЗ РФ Атопический дерматит у детей. МКБ 10: l20.8/l20.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2016.

20. Аничкова И.В., Архипов В.В., Гембицкая Т.Е. и др. Подростковая медицина. СПб., 1999.

21. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. СПб., 2000.

22. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. 2-е изд. СПб., 2000.

23. Yvonne J. Huang Asthma Microbiome Studies and the Potential for New Therapeutic Strategies.Curr Allergy Asthma Rep. 2013 Oct; 13(5): 453–461.

24. Yvonne J. Huang, Homer A. Boushey, The microbiome in asthma. J allergy Clin Immunol. 2015 Jan; 135(1): 25–30.

25. Kang YB, Cai Y, Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Allergol Immunopathol (Madr). 2017 May–jun; 45(3): 305–309.

26. Безруких П.А. Микроэлементы крови при аллергических заболеваниях у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Томск; 2000.

27. Новикова В.П., Косенкова Т.В., Турганова Е.А., Листопадова А.П. Микроэлементный статус подростков, страдающих бронхиальной астмой. Вопросы детской диетологии. 2017; Т. 15(5): 35–39.

28. Новикова В.П., Листопадова А.П., Замятина Ю.Е. Нужны ли адсорбенты при лечении бронхиальной астмы? В сборнике: Апрельские чтения материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора М.В. Пиккель. 2018: 159–163.

29. Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность. Биоорган, химия. 1998; 42(7): 483–581.

30. Туркина М.Я., Печерина Т.В. Зостерин — новый сорбент для эфферентной терапии. Эфферентная терапия. 2007; 13(4): 39–44.

31. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В., Кропотов М.Ю. Фармакологические свойства пектинов. Эфферентная терапия. 2001; 7(4): 22–38.

32. Новикова В.П., Косенкова Т.В., Листопадова А.П., Павлова С.Е., Турганова Е.А., Демченкова О,А. Эффективность препарата “Зостерин-ультра” в коррекции микроэкологических нарушений у детей при бронхиальной астме. Terra Medica. 2017; No 1-2 (87-88): 56–61.

33. Новикова В.П., Косенкова Т.В., Листопадова А.П., Павлова С.Е., Турганова Е.А., Демченкова О.А. Возможности энтеросорбции при лечении подростков с бронхиальной астмой. В сборнике: Современные проблемы подростковой медицины и репродуктивного здоровья молодежи. Сборник трудов Всероссийской научно- практической конференции. 2017: 296–306.

34. Новикова В.П., Ревнова М.О., Листопадова А.П. Синдром раздраженной кишки и пищевая аллергия у детей. Педиатр. 2018; Т. 9(2): 71–77. Doi: 10.17816/ped9271–77

35. Rрюкова О.А., Матышева Н. Н., Дрыгин А.Н. Пищевая сенсибилизация у пациентов с болезнями органов пищеварения. Педиатр., 2018; Т. 9(5): 27–35 doi: 10.17816/ped9527–35

36. Карпеева Ю.С. Эозинофильный нейротоксин как клинический биомаркер для оценки активности атопических заболеваний. Медицина: теория и практика. 2018; Т. 3(приложение): 8-83.

37. Кобец А.А. Динамика цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 и индексов крови у детей с атопическим дерматитом с учетом уровня IgE в сыворотке крови. Таврический медико-биологический вестник. 2014; Т. 17 No 2(66): 65–67

«Медицина: теория и практика», том 4 №1, 2019


Популярное:

102-ой конгресс Российского Общества рентгенологов и радиологов особенности полиморфизмов Агеносов М.П. статьи применение ботулинотерапии в неврологии Методы диагностики сосудистой паталогии синдром Дитля признаки болевой синдром при заболеваниях щитовидной железы гены-кандидаты при болезнях печени имплантация зубов спб конфе лечение головных болей ботулинотерапией маммография в спб мочекаменная болезнь в пожилом возрасте онемение ног 20-й Юбилейный международный медицинский Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург – Гастро-2018» остеопороз Визуализация в ревматологии проблемы с щитовидной железой признаки Невский берега 2018 синккопальные состояния боли при сахарном диабете диагностика рака молочных желез имплантолог спб конференции по кардиологии 2018 лечение остеопороза маммография с томосинтезом спб нарушение работы почек в пожилом возрасте опыт и перспективы развития опыт и перспективы развития 2018 ESSR 2014
Наверх